抗日战争全面爆发后，湘西既是支持抗日前线的大后方，又是阻击日军进攻大西南的前沿防线。1938年10月，中共湘西工委建立，开启轰轰烈烈的湘西抗日救亡运动。以抗日宣传为主题的报刊和书店如雨后春笋般涌现，廖沫沙、周立波创办《抗战日报》，翦伯赞主编《中苏》半月刊，为全民抗战呼号助威。在共产党的引导和影响下，湘西苗民发动武装革屯抗日起义。奋斗在外的湘西人又何尝不是如此？北洋政府第四任国务总理熊希龄卸职后，一心投入抗日慈善事业，抗日义举坦荡务实，创立国难救济会，倾尽家产捐充慈善，举家投入抗日救亡运动，舍命践行“若不舍己，何以救群”的誓言。爱国实业家李烛尘在民族存亡之秋与日斗争无畏坚韧，严辞拒绝与日寇“合作”，竭尽全力实施艰难曲折的“永久黄团体”西迁，冲出重围创立华西化工基地。抗日战士李昌在“一二·九”抗日救亡运动中一往无前临危不惧，担任中华民族解放先锋队总队长，撒播火种，为抗日救亡奔走呐喊是何等的铿锵高昂……纵观抗战时期，湘西人的骨子里始终坚挺着为民族争人格、不畏强暴、同仇敌忾的民族风骨。

在抗日民族统一战线政策的感召下，一大批湘西籍的忠义志士在正面战场与日寇顽强拼杀，用碧血丹心捍卫了中华民族的尊严。筸军128师阻击日军血战嘉善，鏖战七昼夜。龙山兵营开赴上海抗日，远征驰援滇缅战场，战至最后一个伤员。向敏思、汪之斌、向凤武、王时、顾家齐、戴季韬、石邦藩、田仲达、杨光耀、田耕之等一众抗日爱国将领无不身怀尽忠报国之志，为抗战立下丘山之功。奋勇杀敌、舍生忘死、捐躯赴死的湘西民族血性从容地錾刻在岁月的丰碑上。

湘西这块热土还以其特有的地理优势和博大情怀支持抗战，接纳了大量从敌陷区迁来的学校、医院、企业和难民。为打通“战时生命线”湘川公路，湘西举全域之力抢修6公里矮寨天险，每公里因工难就死去民工40多人，又为修筑湘西三个军用机场伤亡劳工1万多人。吉首矮寨“湘川公路死事员工纪念碑”就是历史见证，芷江抗日受降纪念坊就是人民用生命铸成的历史丰碑。